高血压在普通人群中很常见。有高钾血症风险的高血压患者的治疗是有挑战性的。由于有潜在的威胁生命的并发症，例如心脏骤停。慢性高钾血症通常与肾脏排泄钾离子（Kt）的能力受损有关。这可能是指慢性肾脏疾病或某些药物干预措施，包括广泛使用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统和钙调神经磷酸酶抑制剂。了解允许肾脏适应高钾血症的内在机制对于选择治疗策略至关重要。通过对家族性高钾血症（FHHt）综合征的分析获得了宝贵的见识，该综合征已成为高血压和高钾血症重合的经典模型。家族性高钾血症（FHHt）可能是由几个基因的突变引起的，所有这些基因的突变导致肾脏远端肾单位中的无赖氨酸激酶（WNK）活性过度。WNKs已被越来越多地认为是调节肾脏钠离子（Na+）和K+处理中的关键信号酶，可对由于饮食中钾摄入或疾病变化而引起的钾稳态的系统性变化做出适应性反应。WNK信号通路有一个复杂的蛋白质网络，介导不同的WNK同工型对相关的Na+或K+转运蛋白的催化和非催化作用。在这篇文章中，我们总结了WNK信号的最新进展。WNKs或其底物的药理靶向为控制高血压，同时预防高钾血症提供了选择。
关键词：血压，钙调神经磷酸酶抑制剂，远端肾单位，高钾血症，WNK
高钾血症的功能性适应急性肾损伤、CKD、原发性或继发性醛固酮减少症、罕见的单基因综合征(如FHHt)以及药物干预(如CnI免疫抑制或RAAS抑制剂类降压药)均可能导致高钾血症。肾脏对高钾血症的反应，是通过增加远端肾单位和集合管（CD）系统的K+分泌。
髓袢升支粗段（TAL）
TAL承担了NKCC2介导的K+重吸收以及经管腔钾离子通道的K+排泄。在膳食钾过量的情况下，TAL细胞的作用似乎从K+重吸收转变为K+分泌模式。TAL对血浆K+水平变化的反应机制尚不清楚。虽然Kir4.1作为远曲小管（DCT）细胞中K+浓度的传感器，也存在于TAL细胞的基底外侧膜中，但该通道的基因缺失对皮质TAL（CTAL）基底外侧膜电位没有显著影响。由于缺乏11b-HSD2的表达，TAL细胞对醛固酮分泌K+的作用无反应。因此，TAL对高钾血症肾脏反应的影响尚待阐明。
远曲小管（DCT）
DCT对高钾血症适应性反应至关重要，因为其转运活性决定了下游连接小管（CNT）和CD局部的Na+负荷。血浆K+水平的升高导致NCC的快速失活，从而增加了钠离子向CNT/CD的转运，这反过来又促进了主细胞（PCs）生电性钾离子的排泄。潜在的分子机制包括Kir4.1对钾的敏感性，Kir4.1依赖性地调节基底外侧膜电位，影响[Cl]i，以及通过对氯离子敏感的WNKs和Ca2+敏感的磷酸酶钙调神经磷酸酶调节Na-Cl转运蛋白（NCC）磷酸化。与TAL细胞表达基底外侧KCC4和其他钾转运蛋白不同，Kir4.1是DCT中主要的基底外侧K+转运途径。Kir4.1在DCT对血浆钾水平变化的反应中的关键作用，从诱导性KSKir4.1基因敲除小鼠不能根据钾摄入量的变化来调节NCC活性中可以明显看出。这些小鼠表现出DCT细胞基底外侧膜的持续去极化，NCC表达降低，DCT转运活性降低，尽管存在明显的低钾血症。据目前了解，基底外侧膜的去极化可能会降低Cl外流的驱动力，从而导致细胞内Cl积聚，抑制WNK-SPAK/OSR1通路，抑制N-末端NCC磷酸化的激活。据报道，小鼠血浆K+水平升高可抑制Kir4.1介导的K+传导性，从而导致NCC磷酸化水平下降，与Kir4.1的缺失作用类似。Kir4.1的活性由共表达的Kir5.1调节；与Kir4.1同分异构体相比，这两个钾离子通道蛋白（ROMK）构成了pH敏感性更高的异构体。Kir4.1/5.1异聚异构体体是DCT细胞的主要通道形式。
有几项证据表明，Kir5.1在提高其pH敏感性的同时，起着抑制Kir4.1基线活性的作用。因此，小鼠和大鼠Kir5.1的缺失与NCC磷酸化和活性增加有关。血浆K+的波动在DCT细胞中诱导快速的功能和形态反应。在低钾血症期间，KS-WNK1与WNK4相互作用以保护其不受Cl的抑制，从而诱导NCC磷酸化。此外，KS-WNK1将L-WNK1，WNK4，SPAK和OSR1募集到多分子复合物中，以促进自磷酸化和转磷酸化步骤，这些被称为WNK小体。在啮齿动物和人类DCT以及细胞培养中，已记录到WNK小体对低钾血症的反应。在超微结构水平上，WNK小体代表无膜结构，其大小可达微米范围，在靠近内质网的基底外侧核周细胞区域中最突出。低血钾症是目前唯一已知的WNK小体内WNK通路各组分聚集的刺激因素，而这会在啮齿类动物模型中被过量的膳食K+所抑制。需要对这些结构进行进一步分析，包括对高钾血症患者肾脏活检的评估，以提高对人类高钾血症DCT反应的认识。KS-WNK1缺乏可阻止WNK小体的形成，以应对饮食中钾的消耗，提示其在低钾血症DCT适应反应中的关键作用。然而，KS-WNK1的存在对于高钾血症的充分反应也是强制性的，因为KS-WNK1基因敲除小鼠尽管持续高钾血症，但不能下调NCC。先前的研究表明，KSWNK1依赖性的高钾血症适应性反应可能包括抑制L-WNK1，导致DCT中的NCC功能下降，同时抑制DCT2和CNT细胞中的ROMK，后者也表达KS-WNK1。根据这一假设，高钾摄入有选择地增加KS-WNK1的表达，但不影响L-WNK1。因此，增加的血浆K+水平降低了Kir4.1介导的K+传导率，导致基底外侧膜的超极化，增加了[Cl]i水平，随后抑制了氯离子敏感的WNK4，在这种情况下不受到WNK小体的保护。平行诱导KS-WNK1表达可抑制L-WNK1。因此，WNK-SPAK/OSR1依赖的NCC磷酸化的减弱降低了DCT的转运功能，而伴随的ROMK的去抑制作用则增强了DCT2/CNT系统中主细胞的K+排泄。
在抑制NCC激活激酶的同时，血浆K+水平的升高通过钙调磷酸酶介导的NCC去磷酸化导致其失活。钙调神经磷酸酶主要参与NKCC2和NCC的去磷酸化和失活。CnIs在器官移植术后用于免疫抑制的药理学应用常与NCC活性增加引起的高钾血症和高血压有关。CnIs的肾脏副作用与家族性高钾型高血压（FHHt）综合征非常相似，过度的催化WNK活性导致NCC过度磷酸化。FHHt可由WNK1和WNK4基因的功能突变或KLHL3或Cul3基因突变引起，导致WNK降解受损。CnIs对KLHL3/Cul3介导的WNK降解也有干扰作用。因此钙调神经磷酸酶可能通过多种协同作用促进NCC去磷酸化，包括与NCC或SPAK的相互作用和去磷酸化，抑制PP1导致PP1介导的SPAK或NCC去磷酸化，以及在S促进NK4进入Cul3-E3泛素连接酶的KLHL3去磷酸化蛋白酶体降解复合物。
钙调神经磷酸酶或钙调神经磷酸酶依赖的中间磷酸酶对NCC的快速去磷酸化在急性高钾反应中起主导作用，而慢性高钾状态可能由钙调神经磷酸酶依赖的WNK活性抑制所代偿(Figure1)。
连接小管/集合管
在CNT和CD段中，管腔K+分泌的主要途径是通过ROMK在PCs中通过钠偶联的电性K+分泌，ICs的流量敏感BK通道补充了这一组成性活性途径。高K+日粮可增加DCT2、CNT和CD细胞和PCs中ROMK的顶端丰度，即ASDN的顶端丰度。高钾血症引起的血浆醛固酮水平的升高是这种效应的部分原因，尽管ROMK调节的细胞自主机制也有助于其活化。与ROMK活化相平行，醛固酮或过量的K+可在其表达、顶端移位和激活蛋白水解裂解水平上增加ENaC活性。这些作用主要由血清和糖皮质激素调节激酶1（SGK1）介导，它在S抑制WNK4的磷酸化，然后消除WNK4依赖性抑制ROMK和ENaC。此外，在接受高钾饮食的大鼠中，还报告了KS-WNK1表达的诱导。有趣的是，最近的一项研究记录了ASDN中出现的点状WNK1信号，这是对K+摄入量增加的反应。这一信号模式与WNK小体非常相似，提示不仅低钾血症，而且高钾饮食摄入可能导致ASDN的PCs中WNK信号成分聚集。
KS-WNK1表达增加的预期效果是抑制L-WNK1活性和抑制ROMK，KS-WNK1表达增加的预期效果是抑制L-WNK1活性和抑制ROMK，因为L-WNK1降低了通道的表面表达。在过表达KSWNK1的L-WNK1抑制部分的转基因小鼠中的研究支持了这一想法。同样，在培养细胞中的共转染实验证明L-WNK1和KS-WNK1亚型对ROMK活性具有拮抗作用。与KS-WNK1的转基因过表达相反，其缺失对CNT和CCD的顶端ROMK丰度没有明显影响。由于KS/WNK1在CNT/CCD中的稳态表达比在DCT中弱，因此与过表达相比，KS-WNK1缺失的影响可能不那么明显。在这种情况下，体内或培养的细胞中KS-WNK1的过表达可能模拟高钾饮食对诱导的影响。由于LWNK1的非催化作用会诱导SGK1活化，因此KS-WNK1或催化惰性的KS-WNK1：L-WNK1异聚体也可能发挥这种作用。为了优化治疗策略，还需要进一步阐明KS-WNK1：LWNK1相互作用及其对相关临床情况（例如CKD或糖尿病肾病）中K+分泌的影响。醛固酮阻滞在CKD的啮齿动物模型以及患者中都发挥了令人鼓舞的作用，但是高钾血症限制了它的治疗潜力。WNK1变体的协同目标可以提供一种在醛固酮拮抗过程中避免高钾血症的解决方案。
虽然醛固酮被认为是驱动对高钾血症反应的主要内分泌因子，但也已经建立了K+分泌的细胞自主机制。肾上腺切除术动物的早期研究提供了PCs对醛固酮非依赖性K+分泌调节的第一个证据。醛固酮合酶缺乏症小鼠的最新分析证实了这些结果，这些小鼠在对照条件下为正常血钾，并且能够部分地通过增加ROMK和ENaC活性来处理中等饮食中的钾负荷。由于PCs大量表达基底外侧Kir4.1/Kir5.1通道，因此这些细胞可能能够直接检测血浆K+浓度。尽管Kir4.1在CNT和CCD中的作用受到的
